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　    藥物的結(jié)晶基本上屬于分子間力形成的分子晶體,藥物分子在晶格(crystallatt-tice)內(nèi)排列形式?jīng)Q定了藥物晶型。

　　不同晶型的同一藥物在溶解度、熔點、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。藥物多晶型現(xiàn)象已日益成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制和新藥研究不可缺少的重要組成部分。¹

　　2018年12月28日，國家藥典委官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于關(guān)于“《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第三批）的公示”通知，發(fā)布了《0981 結(jié)晶性檢查法（第二次征求意見稿）》。

　　公示稿發(fā)布后，島津積極反饋，針對新增訂和修訂標準公示稿內(nèi)容進行了解讀，并制定符合通則要求的應(yīng)對方案，助力廣大用戶從容應(yīng)對新標準。

增修訂變化

總論增加文字描述：如適用，可采用其他方法。
　　解讀：《9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》提到晶型控制也可使用紅外光譜法和拉曼光譜法等。

第一法（偏光顯微鏡法）
　　增加文字描述：利用晶體對光的基本特性可實現(xiàn)固態(tài)物質(zhì)的結(jié)晶性檢查

第二法（粉末X射線衍射法）
　　增加晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在衍生特征圖譜（衍射峰位置、強度）差異
　　增加了第三法“差示掃描量熱法”
　　結(jié)晶性檢查：結(jié)晶態(tài)，尖銳狀吸熱峰；非結(jié)晶態(tài)，彌散狀（或無吸熱峰）
　　晶型種類鑒別：相同化合物的不同晶型固體物質(zhì)存在吸熱峰位置差異

結(jié)晶性檢查項目在輔料指導(dǎo)原則中收載情況

　　《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》公示稿在“檢查”提到：應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的晶型變化。晶型變化包括結(jié)晶狀態(tài)和晶型種類變化。“穩(wěn)定性研究”部分提到：共處理輔料還需關(guān)注晶型（如有）與雜質(zhì)等的變化情況。

　　 《9601 藥用輔料功能性相關(guān)指標指導(dǎo)原則》公示稿中結(jié)晶性研究項目在各類輔料功能性相關(guān)指標收載情況如下表：

結(jié)晶性檢查方法選擇

產(chǎn)品標準收載：甘氨雙唑鈉、頭孢丙烯、頭孢地尼等31個品種標準【檢查】項下收載“結(jié)晶性”項目，要求按照0981通則執(zhí)行，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
檢查方法選擇變化：除第一法和第二法外，可以采用差示掃描量熱儀完成化學(xué)藥品結(jié)晶性檢查項目。

X射線衍射儀

差示掃描量熱儀

　　尼莫地平(Nimodipine, NMD)有兩種多晶型：NMD I與NMD  II，前者在6.5°附近衍射強度最大，后者在15°附近衍射強度最大。

DSC法測定原料藥粉末晶型

　　根據(jù)晶型的穩(wěn)定性差異,同種藥物的各種晶型大致分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型和假晶型。同一藥物不同晶型之間以及晶體與無定形體之間,在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)變。¹

原料藥粉末第一次升溫DSC曲線

原料藥粉末第二次升溫DSC曲線

粉末試樣第一次測試結(jié)果表明:

DSC曲線圖有兩個明顯的尖銳狀吸熱峰，溫度數(shù)據(jù)見下表，推測存在兩種不同晶型

粉末試樣第二次測試結(jié)果表明:
粉末試樣第一次加熱后自然冷卻，然后第二次加熱只剩下一種晶型，起始溫度176.8℃，峰值溫度178.3℃。推測可能產(chǎn)生晶型的改變。
[1]張濤,趙先英.藥物研究和生產(chǎn)過程中的多晶型現(xiàn)象[J].中國新藥與臨志,2003,22(10):615-620. DOI:10.3969/j.issn.1007-7669.2003.10.011.